Metabolismo del hemo: las dos caras de los efectos de la acumulación de precursores y porfirinas / Heme metabolism: the janus nature of precursorsand porphyrins / Metabolismo do hemo: as duas faces dos efeitos da acumulação de precursores e porfirinas

Las porfirias son enfermedades metabólicas consecuencia de fallas en la biosíntesis del hemo, caracterizadas por un patrón específico de acumulación y excreción de intermediarios, responsables de su patofisiología. En las porfirias agudas el exceso de ácido d-aminolevúlico (ALA) produce una sintomatología neuroabdominal asociada al daño oxidativo por formación de especies reactivas de oxígeno (ROS), originadas por autooxidaxión del ALA. En las cutáneas, la sintomatología es producto de la acumulación de porfirinas, que como el ALA, inducen la formación de ROS. Su desencadenamiento se precipita por factores endógenos (ayuno, estrés, hormonas) y/o exógenos (fármacos), en particular algunos anestésicos. Se presenta una revisión de los estudios bioquímicos y genéticos en pacientes con diferentes porfirias obtenidos en el Centro de Investigaciones de Porfirias y Porfirinas (CIPYP), durante los últimos 38 años, que permitieron ampliar el conocimiento sobre las bases moleculares sobre estas patologías. Se describen los logros resultantes del empleo de modelos experimentales de porfiria, inducida farmacológica o genéticamente, que contribuyeron a la clasificación de algunas drogas como prohibidas para pacientes con porfiria. Finalmente, las porfirinas generadoras de ROS, y por ende inductoras de muerte celular, tienen su aplicación para combatir infecciones por organismos hemo-deficientes como Trypanosoma cruzi y también para ser utilizadas como fotosensibilizadores en la terapia fotodinámica (TFD).

Porphyrias comprise a group of metabolic disorders of the heme biosynthesis pathway resulting in a specific accumulation and excretion of intermediates which are responsible for their pathophysiology. Acute porphyrias are characterized by acute neurovisceral symptoms due to the overproduction and accumulation of d-aminolevulinic acid (ALA) which leads to an oxidative damage resulting from the formation of reactive oxygen species (ROS). In cutaneous porphyrias, the symptomatology is a result of porphyrin accumulation which also induces ROS moulding. In both cases, their clinical signs are precipitated by endogenous factors (stress, hormones, low calories intake) and/or exogenous drugs, in particular some anaesthetics. A review of the biochemical and genetic results obtained from patients with different porphyrias, diagnosed at the CIPYP during the last 38 years is presented here, aimed at obtaining additional evidence about the molecular nature of these disorders. The achievements obtained from experimental porphyria models -pharmacologically or genetically induced- are also described, which contributed to the classification of some drugs as prohibited for their use in porphyric patients. Finally, as porphyrins produce ROS and therefore cellular death, they can be used to treat infections by heme-deficient organisms like Trypanosoma cruzi and also as photosensitizers in photodynamic therapy (TFD).

As Porfirias são doenças metabólicas decorrentes de falhas na biossíntese do Hemo, caracterizadas por um padrão específico de acumulação e excreção de intermediários responsáveis de sua patofisiologia. Nas Porfirias Agudas, o excesso de ácido δ-aminolevulínico (ALA) produz uma sintomatologia neuroabdominal associada ao dano oxidativo por formação de espécies reativas de oxigênio (ROS), decorrentes da auto-oxidação do ALA. Nas Cutâneas a sintomatologia é produto da acumulação de porfirinas, que como o ALA, induzem a formação de ROS. Seu desencadeamento precipita-se por fatores endógenos (jejum, estresse, hormônios) e/ou exógenos (fármacos), especialmente alguns anestésicos. Apresenta-se uma revisão dos estudos bioquímicos e genéticos em pacientes com diferentes Porfirias obtidos no Centro de Investigações de Porfirias e Porfirinas (CIPYP), durante os últimos 38 anos, que permitiram ampliar o conhecimento sobre as bases moleculares destas patologias. Descrevem-se as conquistas resultantes do uso de modelos experimentais de Porfiria, induzida farmacológica ou geneticamente, que contribuíram à classificação de algumas drogas como proibidas para pacientes com Porfiria. Afinal, as porfirinas geradoras de ROS e, por conseguinte, indutoras de morte celular têm sua aplicação para combater infecções por organismos hemo-deficientes como Trypanosoma cruzi e também ser utilizadas como fotossensibilizadores na terapia fotodinâmica (TFD).

Porfiria Congénita Eritropoyética en la Argentina: 4 niños y un caso de manifestación tardía / Congenital Erythropoietic Porphyria in Argentina: 4 children and one late onset case

Las porfirias son la consecuencia de fallas en el metabolismo del hemo. La Porfiria Congénita Eritropoyética (PCE) (enfermedad de Günther) es una porfiria cutánea rara que se transmite en forma autosómica recesiva. Se produce debido a la presencia de mutaciones en el gen de la uroporfirinógeno III sintetasa (UROIII-S) que llevan a una marcada disminución de su actividad y a la producción y acumulación de elevadas cantidades de porfirinas de la serie isomérica I en plasma, tejidos y huesos, responsables de la severa sintomatología cutánea que generalmente presentan los pacientes con esta porfiria. Se han descripto sólo alrededor de 200 casos a nivel mundial. Su expresión clínica es muy heterogénea, encontrándose desde casos muy graves con severo compromiso cutáneo, transfusión-dependiente, hasta casos leves con escasa sintomatología cutánea. Se presentan 5 casos de pacientes argentinos con PCE, 4 infantiles y uno de manifestación tardía, diagnosticados en el Centro de Investigaciones sobre Porfirinas y Porfirias (CIPYP), que constituyen, hasta el momento, los únicos registrados en Argentina. Se encontraron elevadas cantidades de porfirinas en plasma, sangre, orina y materia fecal y un patrón de porfirinas con predominio de la serie I. La actividad de la UROIII-S estaba reducida en un 25-44% con respecto al valor normal. El diagnóstico certero y precoz de esta porfiria es fundamental para aplicar tempranamente el tratamiento adecuado en cada caso y brindarle al paciente una mejor calidad de vida.

Porphyrias are metabolism disorders caused by a partial deficiency in one of the heme biosynthetic pathway enzymes. Congenital Erythropoietic Porphyria, also termed Günther disease, is extremely rare and is inherited as an autosomal recessive trait that results from the markedly deficient activity of the fourth enzyme in the heme biosynthetic pathway, Uroporphyrinogen III synthase (UROIII-S). This enzyme deficiency leads to an increased production and accumulation of the nonphysiological and phototoxic type I porphyrins responsible for the typical clinical manifestations. The disease severity is markedly heterogeneous, ranging from severe transfusion dependency throughout life to milder adult cases with only cutaneous photosensitivity. Only 200 cases have been described all over the world so far. In this work five Argentinean CEP patients are presented, 4 infantile and one late onset case, diagnosed in the CIPYP which are, as far as it is known, the only cases described in Argentina. Increased amounts of porphyrins were found in plasma, blood, urine and faeces, together with high amounts of the pathogenic type I isomer. Enzyme activity was reduced to 25-44% respect to normal values. Early diagnosis is important for correct treatment so as to prevent the characteristic mutilation of the disease and to improve patient´s life quality.